سرطان کولورکتال (Colorectal Cancer یا CRC) یکی از شایع‌ترین سرطان‌ها در سراسر جهان است که سالانه میلیون‌ها نفر را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این سرطان به دلیل تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی متعددی ایجاد می‌شود که بر مسیرهای سیگنالینگ کلیدی مانند WNT/β-catenin، MAPK، PI3K/AKT و TGF-β تأثیر می‌گذارند. این تغییرات نه تنها در ایجاد و پیشرفت تومور نقش دارند، بلکه می‌توانند به عنوان نشانگرهای تشخیصی، پیش‌آگهی و پیش‌بینی پاسخ به درمان نیز مورد استفاده قرار گیرند.

در این مقاله، به بررسی جامع تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی در سرطان کولورکتال می‌پردازیم و نقش هر یک از این تغییرات را در مکانیسم‌های مولکولی، تشخیص و درمان این بیماری بررسی خواهیم کرد.

۱. تغییرات ژنتیکی در سرطان کولورکتال

۱.۱. ژن‌های سرکوب‌گر تومور (Tumor Suppressors)

ژن‌های سرکوب‌گر تومور، ژن‌هایی هستند که در حالت طبیعی از رشد کنترل‌نشده سلول‌ها جلوگیری می‌کنند. در سرطان کولورکتال، جهش‌ها یا حذف‌های این ژن‌ها منجر به از دست رفتن عملکرد آن‌ها و در نتیجه رشد بی‌رویه سلول‌های سرطانی می‌شود.

APC (Adenomatous Polyposis Coli)

• کروموزوم: ۵
• عملکرد: تنظیم مسیر سیگنالینگ WNT/β-catenin
• تغییرات مولکولی: جهش‌های غیرفعال‌کننده
• فراوانی: ۴۰-۷۰٪
• تشخیص: جهش‌های APC در سندرم پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP) مشاهده می‌شود.
•  

TP53

• کروموزوم: ۱۷
• عملکرد: تنظیم چرخه سلولی، ترمیم DNA و آپوپتوز
• تغییرات مولکولی: جهش‌های غیرفعال‌کننده
• فراوانی: ۵۰٪
• پیش‌آگهی: جهش‌های TP53 ممکن است با پیش‌آگهی بدتر همراه باشد.

۱.۲. ژن‌های پیش‌سرطانی (Proto-Oncogenes)

ژن‌های پیش‌سرطانی، ژن‌هایی هستند که در حالت طبیعی در رشد و تقسیم سلولی نقش دارند. جهش‌های فعال‌کننده در این ژن‌ها می‌توانند منجر به رشد بی‌رویه سلول‌ها و تشکیل تومور شوند.

KRAS

• کروموزوم: ۱۲
• عملکرد: تنظیم مسیر سیگنالینگ MAPK
• تغییرات مولکولی: جهش‌های فعال‌کننده در کدون‌های ۱۲ یا ۱۳
• فراوانی: ۴۰٪
• پیش‌بینی: جهش‌های KRAS با مقاومت به درمان‌های ضد EGFR همراه است.
•  

BRAF

• کروموزوم: ۷
• عملکرد: تنظیم مسیر سیگنالینگ MAPK
• تغییرات مولکولی: جهش V600E
• فراوانی: ۸-۲۸٪
• تشخیص: جهش‌های BRAF در سندرم لینچ (Lynch Syndrome) مشاهده می‌شود.

۲. تغییرات اپی ژنتیکی در سرطان کولورکتال

تغییرات اپی ژنتیکی به تغییراتی گفته می‌شود که بدون تغییر در توالی DNA، بیان ژن‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهند. این تغییرات شامل متیلاسیون DNA، تغییرات هیستونی و تنظیم miRNAها هستند.

۲.۱. متیلاسیون DNA

متیلاسیون DNA یکی از شایع‌ترین تغییرات اپی ژنتیکی در سرطان کولورکتال است. متیلاسیون غیرطبیعی در ناحیه‌های پروموتور ژن‌های سرکوب‌گر تومور می‌تواند منجر به خاموش شدن این ژن‌ها و در نتیجه رشد تومور شود.

CpG Island Methylator Phenotype (CIMP)

• فراوانی: ۱۵٪
• عملکرد: متیلاسیون بیش از ۴۰٪ از لوکوس‌های منتخب
• پیش‌آگهی: CIMP ممکن است با پیش‌آگهی بدتر همراه باشد.

۲.۲. ناپایداری میکروساتلایت (Microsatellite Instability یا MSI)

ناپایداری میکروساتلایت به دلیل نقص در سیستم ترمیم عدم تطابق DNA (Mismatch Repair یا MMR) ایجاد می‌شود. این پدیده در حدود ۱۵٪ از موارد سرطان کولورکتال مشاهده می‌شود و اغلب با سندرم لینچ همراه است.

• تشخیص: MSI به عنوان یک نشانگر تشخیصی برای سندرم لینچ استفاده می‌شود.
• پیش‌آگهی: بیماران با MSI-high ممکن است پاسخ بهتری به ایمونوتراپی نشان دهند.

۳. کاربردهای بالینی تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی

۳.۱. تشخیص زودهنگام

• SEPT9: متیلاسیون ژن SEPT9 در خون به عنوان یک نشانگر تشخیصی برای سرطان کولورکتال استفاده می‌شود.
• VIM, NDRG4, BMP3: متیلاسیون این ژن‌ها در آزمایش‌های مدفوعی برای تشخیص زودهنگام سرطان کولورکتال به کار می‌رود.

۳.۲. پیش‌بینی پاسخ به درمان

• KRAS و BRAF: جهش‌های این ژن‌ها با مقاومت به درمان‌های ضد EGFR همراه هستند و می‌توانند به عنوان نشانگرهای پیش‌بینی کننده پاسخ به درمان استفاده شوند.

۳.۳. پیش‌آگهی

• TP53 و SMAD4: جهش‌های این ژن‌ها ممکن است با پیش‌آگهی بدتر همراه باشند.
• MSI: بیماران با MSI-high ممکن است پیش‌آگهی بهتری داشته باشند، به ویژه در پاسخ به ایمونوتراپی.

۴. نتیجه‌گیری

سرطان کولورکتال یک بیماری پیچیده با تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی متعدد است که بر مسیرهای سیگنالینگ کلیدی تأثیر می‌گذارند. درک این تغییرات نه تنها به ما کمک می‌کند تا مکانیسم‌های مولکولی ایجاد و پیشرفت سرطان را بهتر درک کنیم، بلکه می‌تواند به توسعه روش‌های تشخیصی دقیق‌تر و درمان‌های هدفمندتر منجر شود.

با پیشرفت‌های اخیر در زمینه ژنومیک و اپی ژنومیک، امیدواریم که در آینده نزدیک بتوانیم با استفاده از این دانش، تشخیص زودهنگام و درمان‌های شخصی‌سازی شده را برای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال فراهم کنیم.

این مقاله به شما کمک می‌کند تا با تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی در سرطان کولورکتال آشنا شوید و نقش آن‌ها را در تشخیص و درمان این بیماری بهتر درک کنید. اگر سوالی دارید یا نیاز به اطلاعات بیشتری دارید، در بخش نظرات با ما در میان بگذارید.