سازوکارها و آسیب‌شناسی سرطان روده بزرگ

سرطان روده بزرگ (CRC) یکی از شایع‌ترین سرطان‌ها در سراسر جهان است که تحت تأثیر ترکیبی از عوامل محیطی و ژنتیکی ایجاد می‌شود. این عوامل با ترویج اکتساب “ویژگی‌های اصلی سرطان” (hallmark behaviours of cancer) در سلول‌های اپیتلیال روده بزرگ، منجر به بدخیمی می‌شوند.

نکات کلیدی:

• اکتساب ویژگی‌های سرطان: عوامل محیطی و ژنتیکی باعث می‌شوند سلول‌های روده بزرگ ویژگی‌های لازم برای تبدیل شدن به سلول سرطانی را کسب کنند. این ویژگی‌ها شامل موارد زیر هستند:

  • اجتناب از تخریب توسط سیستم ایمنی: سرکوب سیستم ایمنی در ریزمحیط تومور.
  • گریز از مهارکننده‌های رشد: جهش و کاهش تنظیم عوامل و گیرنده‌های مهارکننده رشد.
  • ناپایداری ژنومی و جهش: غیرفعال شدن مکانیسم‌های ترمیم DNA.
  • قابلیت تکثیر نامحدود: مهار مکانیسم‌های ایجاد پیری سلولی و فعال شدن تلومراز.
  • اختلال در متابولیسم سلولی: تغییر به سمت گلیکولیز بی‌هوازی (پدیده واربورگ) و گلوتامینولیز.
  • التهاب ترویج‌کننده تومور: القای عوامل رشد و رگ‌زایی توسط پروتئین‌های ترشح‌شده از سلول‌های التهابی محلی.
  • القای رگ‌زایی (آنژیوژنز): تحریک تشکیل عروق خونی جدید.
  • مقاومت در برابر مرگ سلولی: فرار از مکانیسم‌های القای آپوپتوز و سایر اشکال مرگ سلولی.
  • فعال‌سازی تهاجم و متاستاز: بازسازی ماتریکس خارج سلولی برای ترویج تحرک سلولی و القای انتقال اپیتلیال-مزانتشیمال (EMT).

• انباشت تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی: یکی از مسیرهای اصلی اکتساب این ویژگی‌ها، انباشت پیشرونده جهش‌های ژنتیکی و تغییرات اپی‌ژنتیکی است که منجر به فعال شدن ژن‌های سرطان‌زا (انکوجن‌ها) و غیرفعال شدن ژن‌های سرکوب‌کننده تومور می‌شود.

• نقش ناپایداری ژنومی و اپی‌ژنومی: ناپایداری ژنومی و/یا اپی‌ژنومی در اکثر ضایعات نئوپلاستیک اولیه روده بزرگ (مانند فوکوس‌های کریپتی غیرطبیعی، آدنوم‌ها و پولیپ‌های دندانه‌دار) مشاهده شده و احتمالاً یک رویداد مولکولی و پاتوفیزیولوژیک محوری در شروع و شکل‌گیری سرطان روده بزرگ است. این ناپایداری باعث تسریع انباشت جهش‌ها و تغییرات اپی‌ژنتیکی در انکوجن‌ها و ژن‌های سرکوب‌کننده تومور می‌شود که از طریق دوره‌های تکثیر کلونال، تحول بدخیم سلول‌های روده بزرگ را به سمت سلول‌های تهاجمی‌تر هدایت می‌کند.

• سلول منشأ: یک الگوی غالب این است که سلول منشأ بیشتر سرطان‌های روده بزرگ، یک سلول بنیادی یا سلول شبیه به سلول بنیادی است که در قاعده کریپت‌های روده بزرگ قرار دارد. در این مدل، جهش در انکوجن‌ها و ژن‌های سرکوب‌کننده تومور در این سلول‌ها منجر به تشکیل سلول‌های بنیادی سرطان می‌شود که برای شروع و حفظ تومور ضروری هستند.

مسیرهای پیشرفت از پولیپ به سرطان روده بزرگ:

تحول سلول‌های اپیتلیال طبیعی روده بزرگ به آدنوکارسینوم تا حد زیادی از یک پیشرفت قابل پیش‌بینی از تغییرات بافت‌شناسی و همزمان تغییرات اپی‌ژنتیکی و ژنتیکی پیروی می‌کند. دو مسیر اصلی شناسایی شده‌اند:

1. مسیر کلاسیک (سنتی):

   • این مسیر شامل اکثریت بزرگی از سرطان‌ها است و از یک فوکوس کریپتی غیرطبیعی شروع می‌شود.
   • سپس به یک آدنوم اولیه (اندازه کمتر از ۱ سانتی‌متر، با بافت‌شناسی لوله‌ای یا لوله‌ای-پرزدار) پیشرفت می‌کند.
   • آدنوم به یک آدنوم پیشرفته (اندازه بیش از ۱ سانتی‌متر و/یا با بافت‌شناسی پرزدار) تبدیل می‌شود.
   • در نهایت به سرطان روده بزرگ تبدیل می‌شود.
   • این فرآیند توسط انباشت جهش‌ها و تغییرات اپی‌ژنتیکی هدایت می‌شود و معمولاً ۱۰ تا ۱۵ سال طول می‌کشد، اما می‌تواند در شرایط خاص (مانند سندرم لینچ) سریع‌تر پیشرفت کند.
   • اگرچه آدنوم‌های لوله‌ای معمولی از نظر بافت‌شناسی نسبتاً همگن هستند، اما از نظر بیولوژی مولکولی ناهمگن هستند، که ممکن است توضیح دهد چرا برخی آدنوم‌ها (حدود ۱۰٪) به سرطان روده بزرگ پیشرفت می‌کنند و برخی نه.
   • ژن‌ها و مسیرهای دخیل در مسیر کلاسیک (طبق شکل ۳): جهش در ژن‌های APC, CTNNB1, KRAS, TP53, SMAD4, TGFBR2, PIK3CA و اختلال در مسیرهای سیگنالینگ WNT, MAPK, PI3K, TGFβ در این مسیر شایع هستند.

2. مسیر دندانه‌دار (Serrated Pathway):

   • این مسیر در ۵ تا ۱۰ سال اخیر توصیف شده است و نشان می‌دهد که برخی سرطان‌ها از زیرمجموعه‌ای از پولیپ‌ها به نام پولیپ‌های دندانه‌دار بدون پایه (Sessile Serrated Polyps) تکامل می‌یابند.
   • پولیپ‌های دندانه‌دار از رویدادهای مولکولی و بافت‌شناسی متمایز از آدنوم‌های لوله‌ای ناشی می‌شوند و به سه دسته تقسیم می‌شوند: پولیپ‌های هایپرپلاستیک، آدنوم‌های دندانه‌دار بدون پایه، و آدنوم‌های دندانه‌دار سنتی.
   • پولیپ‌های دندانه‌دار بدون پایه پتانسیل تبدیل به سرطان روده بزرگ را از طریق توالی زیر دارند: پولیپ هایپرپلاستیک -> پولیپ دندانه‌دار بدون پایه -> آدنوکارسینوم.
   • ژن‌ها و مسیرهای دخیل در مسیر دندانه‌دار (طبق شکل ۳): جهش در ژن‌های BRAF, KRAS, PIK3CA, TGFBR2 و اختلال در مسیرهای سیگنالینگ MAPK, PI3K, TGFβ در این مسیر مشاهده می‌شود. برخی ژن‌ها مانند BRAF و فنوتیپ متیلاتور جزیره CpG (CIMP) بیشتر در این مسیر دیده می‌شوند و در مسیر کلاسیک کمتر شایع هستند.

طبقه‌بندی مولکولی سرطان روده بزرگ و تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی شایع:

با توجه به تفاوت‌های مولکولی در پولیپ‌ها و سرطان‌هایی که از آن‌ها تکامل می‌یابند، یک سیستم طبقه‌بندی برای سرطان روده بزرگ با چهار زیرگروه با ویژگی‌های مولکولی متفاوت پیشنهاد شده است:

• ناپایدار ریزماهواره‌ای بیش‌جهش‌یافته (Hypermutable Microsatellite Unstable - MSI)
• پایدار ریزماهواره‌ای بیش‌جهش‌یافته (Hypermutable Microsatellite Stable - MSS)
• پایدار ریزماهواره‌ای یا ناپایدار کروموزومی (Microsatellite Stable - MSS / Chromosome Unstable - CIN)
• سرطان‌های با فنوتیپ متیلاتور جزیره CpG (CIMP)

فراوانی جهش‌های خاص می‌تواند بین این زیرگروه‌های مولکولی بسیار متفاوت باشد، که نشان می‌دهد هر کدام مجموعه‌ای از راننده‌های همکاری‌کننده خود را دارند. با این حال، جهش‌های خاص و تغییرات اپی‌ژنتیکی که این زیرگروه‌ها را تعریف می‌کنند، هنوز در حال تعیین هستند. برخی جهش‌ها، مانند آن‌هایی که در APC و SMAD4 رخ می‌دهند، در تمام زیرگروه‌های مولکولی شایع هستند - که نشان‌دهنده نقش محوری آن‌ها در سرطان روده بزرگ به طور کلی است - در حالی که برخی دیگر به یک زیرگروه محدود می‌شوند (مثلاً BRAF در سرطان‌های روده بزرگ CIMP).

در سرطان روده بزرگ، ناهمگونی قابل توجهی در جهش‌های خاص بین تومورها وجود دارد، اگرچه به نظر می‌رسد جهش‌ها در گروه‌های مرتبط (مثلاً ژن‌های درگیر در یک مسیر سیگنالینگ خاص) خوشه‌بندی می‌شوند. شایع‌ترین جهش‌ها در سرطان روده بزرگ شامل آن‌هایی در ژن‌های زیر هستند (همراه با فراوانی و نقش احتمالی طبق جدول ۱):

• ژن‌های سرکوب‌کننده تومور (Tumor Suppressors):

  • APC (فرکانس ۴۰-۷۰%): در تنظیم مسیر سیگنالینگ WNT نقش دارد و جهش‌های غیرفعال‌کننده در آن شایع‌ترین رویداد اولیه در مسیر کلاسیک هستند. جهش در APC می‌تواند نشانه‌ای برای سندرم پولیپوز آدنوماتوز فامیلی (FAP) باشد.
  • TP53 (فرکانس ۵۰%): ژن مهمی که در تنظیم چرخه سلولی، ترمیم DNA و آپوپتوز نقش دارد. جهش‌های غیرفعال‌کننده در TP53 شایع هستند و ممکن است ارزش پیش‌بینی‌کنندگی و پیش‌آگهی داشته باشند. جهش‌های رده ژنی در TP53 باعث سندرم لی-فرامنی می‌شود.
  • SMAD4 (فرکانس ۲۵%): در تنظیم مسیرهای TGFβ و BMP نقش دارد. جهش‌های غیرفعال‌کننده و حذف در آن مشاهده می‌شود و ممکن است ارزش پیش‌آگهی داشته باشد. جهش‌های رده ژنی در SMAD4 باعث پولیپوز نوجوانان می‌شود.
  • PTEN (فرکانس ۱۰% جهش، ۳۰% از دست دادن پروتئین): در تنظیم مسیر PI3K–AKT نقش دارد. جهش‌های غیرفعال‌کننده و از دست دادن بیان پروتئین آن دیده می‌شود و ممکن است ارزش پیش‌بینی‌کنندگی داشته باشد. جهش‌های رده ژنی در PTEN باعث سندرم کاودن می‌شود.
  • TGFBR2 (فرکانس ۲۰%): گیرنده TGFβ است و جهش‌های غیرفعال‌کننده در آن رخ می‌دهد.
  • ARID1A (فرکانس ۱۵%): عضوی از خانواده SWI/SNF که ساختار کروماتین و رونویسی ژن را تنظیم می‌کند. جهش‌های غیرفعال‌کننده در آن دیده می‌شود.
  • DCC (فرکانس ۹% جهش، ۷۰% LOH): گیرنده نتین است و در آپوپتوز نقش دارد. حذف (LOH) در آن شایع است و ممکن است ارزش پیش‌آگهی داشته باشد.
  • FAM123B (فرکانس ۱۰%): در مسیر سیگنالینگ WNT دخیل است و جهش‌های غیرفعال‌کننده در آن رخ می‌دهد.
  • FBXW7 (فرکانس ۲۰%): در تجزیه پروتئین‌ها از طریق پروتئازوم نقش دارد و جهش‌های غیرفعال‌کننده در آن دیده می‌شود.
  • RET (فرکانس ۷% جهش، ۶۰% متیلاسیون): در تنظیم مسیر GDNF نقش دارد. جهش‌های غیرفعال‌کننده و متیلاسیون غیرطبیعی DNA در آن رخ می‌دهد.

• ژن‌های سرطان‌زا (Proto-oncogenes):

  • KRAS (فرکانس ۴۰%): در تنظیم سیگنالینگ داخل سلولی از طریق مسیر MAPK نقش دارد. جهش‌های فعال‌کننده در کدون ۱۲ یا ۱۳ آن (و به ندرت در کدون‌های دیگر) شایع هستند و ارزش پیش‌بینی‌کنندگی دارند (مثلاً پاسخ به درمان‌های هدفمند). ممکن است ارزش پیش‌آگهی نیز داشته باشد.
  • BRAF (فرکانس ۸-۲۸%): در مسیر سیگنالینگ MAPK دخیل است. جهش فعال‌کننده V600E در آن شایع است و ارزش پیش‌بینی‌کنندگی و پیش‌آگهی احتمالی دارد. با سندرم لینچ مرتبط است.
  • PIK3CA (فرکانس ۲۰%): در تنظیم مسیر PI3K–AKT نقش دارد. جهش در دامنه کیناز (اگزون ۲۰) و هلیکال (اگزون ۹) شایع است و ارزش پیش‌بینی‌کنندگی و پیش‌آگهی احتمالی دارد.
  • ERBB2 (فرکانس ۳۵% تکثیر): در مسیر سیگنالینگ EGF–MAPK دخیل است. تکثیر (Amplification) آن شایع است.
  • NRAS (فرکانس ۲%): در تنظیم مسیر MAPK نقش دارد. جهش در کدون ۱۲ یا ۱۳ آن رخ می‌دهد و ارزش پیش‌بینی‌کنندگی دارد.
  • GNAS (فرکانس ۲۰%): سیگنالینگ پروتئین G را تنظیم می‌کند و جهش در آن دیده می‌شود.
  • IGF2 (فرکانس ۷% جهش، ۱۰% متیلاسیون): مسیر سیگنالینگ IGF را تنظیم می‌کند. افزایش تعداد کپی و از دست دادن ایمپرینتینگ در آن دیده می‌شود.
  • MYC (فرکانس ۲% جهش، ۱۰% CNV gain): تکثیر و تمایز را تنظیم می‌کند. تکثیر ژنی در آن دیده می‌شود.
  • RSPO2 و RSPO3 (فرکانس ۱۰% همجوشی و جابه‌جایی): لیگاندهای گیرنده‌های خانواده LGR هستند و مسیر سیگنالینگ WNT را فعال می‌کنند. همجوشی ژنی و جابه‌جایی در آن‌ها رخ می‌دهد.
  • SOX9 (فرکانس ۹% جهش، <۵% CNV gain): آپوپتوز را تنظیم می‌کند. افزایش تعداد کپی در آن دیده می‌شود.
  • TCF7L2 (فرکانس ۱۰% همجوشی و جابه‌جایی): در مسیر سیگنالینگ WNT نقش دارد. همجوشی ژنی و جابه‌جایی در آن رخ می‌دهد.

این تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی با مختل کردن عملکرد مسیرهای سیگنالینگ کلیدی از جمله مسیر WNT–β-کاتنین، مسیر EGF–MAPK، مسیر PI3K و مسیر TGFβ، یا با تأثیر بر ژن‌هایی که رفتارهای مرکزی سلول‌ها مانند ترمیم DNA و تکثیر را تنظیم می‌کنند، تومورزایی را ترویج می‌دهند. سرطان روده بزرگ اغلب با جهش‌هایی آغاز می‌شود که مسیر سیگنالینگ WNT را تحت تأثیر قرار می‌دهند، و سپس سلول‌های نئوپلاستیک با اختلال در سایر مسیرهای سیگنالینگ از جمله مسیرهای RAS–RAF–MAPK، TGFβ و PI3K–AKT پیشرفت می‌کنند.

تغییرات مولکولی دیگر (طبق جدول ۱):

علاوه بر جهش‌های ژنی، سایر تغییرات مولکولی نیز در سرطان روده بزرگ شایع هستند:

• ناپایداری کروموزومی (CIN) (فرکانس ۷۰%): با آنیوپلوئیدی (تعداد کروموزوم‌های غیرطبیعی) مشخص می‌شود و ارزش پیش‌بینی‌کنندگی و پیش‌آگهی احتمالی دارد.
• ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI) (فرکانس ۱۵%): با ناپایداری تکرارهای ریزماهواره‌ای مشخص می‌شود. این وضعیت ارزش پیش‌بینی‌کنندگی و پیش‌آگهی احتمالی دارد و با سندرم لینچ مرتبط است.
• ژن‌های ترمیم عدم تطابق (Mismatch-repair genes) (فرکانس ۱-۱۵%): این ژن‌ها در ترمیم DNA نقش دارند. از دست دادن پروتئین (طبق ارزیابی با ایمونوهیستوشیمی)، متیلاسیون و جهش‌های غیرفعال‌کننده در آن‌ها رخ می‌دهد و ارزش پیش‌بینی‌کنندگی احتمالی و پیش‌آگهی احتمالی دارند. این تغییرات با سندرم لینچ مرتبط هستند.
• فنوتیپ متیلاتور جزیره CpG (CIMP) (فرکانس ۱۵%): با متیلاسیون بیش از ۴۰% از جایگاه‌های انتخابی ژنی مشخص می‌شود و ارزش پیش‌بینی‌کنندگی و پیش‌آگهی احتمالی دارد.
• 18q LOH (فرکانس ۵۰%): حذف بازوی بلند کروموزوم ۱۸ است و ارزش پیش‌بینی‌کنندگی و پیش‌آگهی احتمالی دارد.
• متیلاسیون SEPT9 (فرکانس >90%): متیلاسیون پروموتر ژن SEPT9 است که برای غربالگری و تشخیص سرطان با استفاده از آزمایش خون استفاده می‌شود.
• متیلاسیون VIM, NDRG4, BMP3 (فرکانس ۷۵%): متیلاسیون این ژن‌ها برای تست‌های مبتنی بر مدفوع برای تشخیص زودهنگام استفاده می‌شود.

تغییرات اپی‌ژنتیکی:

علاوه بر جهش‌های ژنی، تغییرات اپی‌ژنتیکی نیز به طور شایع در پولیپ‌ها و سرطان‌های روده بزرگ رخ می‌دهند و به نظر می‌رسد با جهش‌های ژنی همکاری می‌کنند تا پیشرفت از پولیپ به سرطان را هدایت کنند. متیلاسیون DNA نواحی غنی از CpG (جزایر CpG) را تحت تأثیر قرار می‌دهد که اغلب در ناحیه ۵’ ژن‌ها قرار دارند و می‌تواند منجر به خاموش شدن رونویسی از طریق تأثیر بر اتصال فاکتور رونویسی و تغییر در ساختار کروماتین شود. تغییرات در متیلاسیون DNA مرتبط با توسعه سرطان (به طور کلی) شامل دو تغییر اساسی است: هایپرمتیلاسیون جزایر CpG در پروموتر ژن‌ها که می‌تواند ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را خاموش کند، و هایپومتیلاسیون عناصر ژنتیکی تکراری که می‌تواند منجر به ناپایداری ژنومی یا فعال شدن انکوجن‌ها شود. هایپرمتیلاسیون، مانند هایپرمتیلاسیون پروموتر ژن SEPT9، نیز برای مقاصد غربالگری استفاده می‌شود.

تفاوت‌های مکان تومور (پروگزیمال در مقابل دیستال):

نکته مهم اینکه فراوانی بسیاری از این ویژگی‌های مولکولی بسته به مکان تومور در روده بزرگ (از روده صعودی تا رکتوم) متفاوت است. برخی مطالعات از یک گرادیان تدریجی در تغییر فراوانی تغییرات مولکولی حمایت می‌کنند، در حالی که برخی دیگر یک دوگانگی ناگهانی‌تر را پیشنهاد می‌دهند. این موضوع منجر به دوگانگی سنتی سرطان روده بزرگ “پروگزیمال” (سمت راست) و “دیستال” (سمت چپ) در مقابل پذیرش یک مدل پیوسته شده است. هر دو مدل این مفهوم را تأیید می‌کنند که ریزمحیط تومور (میکروبیوتا روده و وضعیت التهابی بافت مجاور) نحوه تأثیر این جهش‌ها بر شکل‌گیری سرطان و پیشرفت بیماری را تعدیل می‌کند.

• تفاوت‌های مولکولی بر اساس مکان: پولیپ‌هایی که در روده بزرگ راست (شامل سکوم، روده صعودی و روده عرضی) ایجاد می‌شوند، معمولاً MSI و نوعی ناپایداری اپی‌ژنتیکی به نام CIMP (متیلاسیون غیرطبیعی بیش از حد DNA جزیره CpG) را نشان می‌دهند. در مقابل، پولیپ‌هایی که در روده بزرگ چپ (شامل روده نزولی، روده سیگموئید و رکتوم) ایجاد می‌شوند، معمولاً پایدار ریزماهواره‌ای (MSS) هستند اما اغلب جهش در KRAS دارند و زیرمجموعه‌ای از این پولیپ‌ها شکل خفیف‌تری از CIMP را نشان می‌دهند.

ریزمحیط تومور و نقش میکروبیوتا:

درک فعلی ما از پاتوژنز سرطان روده بزرگ این است که این بیماری ناشی از انباشت جهش‌ها در ژن‌ها است که سپس باعث شکل‌گیری تومور در بستر عوامل ترویج‌کننده تومور مشتق شده از بافت مجاور می‌شوند. این الگو مبنایی برای توصیه اخیر برای تعیین نفوذ سلول‌های ایمنی در محل تومور به عنوان یک نشانگر پیش‌آگهی در کنار مرحله‌بندی استاندارد TNM بوده است. در ارتباط نزدیک با این داده‌ها، تحقیقات اخیر بر نقش میکروبیوتا روده در سرطان‌زایی روده بزرگ تمرکز کرده‌اند. در واقع، مطالعات حضور غنی‌تر فوزوباکتریا را نشان داده‌اند، به ویژه در سرطان‌هایی که وضعیت CIMP دارند، که ممکن است رابطه معکوسی با سلول‌های لنفوسیت T CD3+ در سرطان روده بزرگ داشته باشد. این داده‌ها مبنایی برای تحقیقات بیشتر در مورد نقش میکروبیوتا روده در سرطان‌زایی روده بزرگ فراهم می‌کنند.

خلاصه:

به طور کلی، سرطان روده بزرگ یک بیماری پیچیده است که از طریق انباشت تدریجی تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی در سلول‌های اپیتلیال روده بزرگ، غالباً از طریق مسیرهای پولیپ به سرطان (کلاسیک یا دندانه‌دار)، و تحت تأثیر ناپایداری ژنومی/اپی‌ژنومی و ریزمحیط تومور پیشرفت می‌کند. شناسایی ژن‌ها، مسیرها و تغییرات اپی‌ژنتیکی کلیدی که در این فرآیند دخیل هستند، برای درک بهتر بیماری، طبقه‌بندی مولکولی تومورها، و توسعه راهبردهای پیشگیری، تشخیص زودهنگام و درمان هدفمند حیاتی است.