قرنیه، عنبیه و شبکه ترابکولار به‌طور مشترک بخش قدامی چشم را تشکیل می‌دهند (شکل ۲.۴ را ببینید). از نظر رشدی، این ساختارها به‌هم وابسته هستند و اگرچه بیان ژن ممکن است به‌صورت مکانی در یک بافت محدود شود، تغییر در رشد یک ساختار می‌تواند بر رشد سایر اجزای بخش قدامی تأثیر بگذارد و آن را مختل کند.
طیف گسترده‌ای از فنوتیپ‌ها با تغییر در رشد بخش قدامی چشم همراه هستند. در حالی که بسیاری از این موارد به‌صورت بالینی شناخته شده‌اند (مانند ناهنجاری پترز، ناهنجاری ریگر)، لزوماً نشان‌دهنده نهادهای ژنتیکی یا بیولوژیکی متفاوتی نیستند. علاوه بر این ناهمگونی فنوتیپی، ناهمگونی آللی قابل توجهی نیز در بین فنوتیپ‌های بخش قدامی وجود دارد. به عنوان مثال، جهش‌های قطع‌کننده در ژن PAX6 در آنیریدیا یافت شده‌اند، در حالی که جهش‌های نقطه‌ای در دامنه جعبه جفت در برخی موارد ناهنجاری پترز مشاهده شده‌اند. در نهایت، ناهمگونی ژنتیکی نیز وجود دارد که در آن فنوتیپ‌های مشابه به جهش‌های ژن‌های مختلف نسبت داده می‌شوند. به عنوان مثال، ناهنجاری پترز ممکن است ناشی از جهش‌های در ژن‌های PAX6، MAF، PITX2 و CYP1B1 باشد. در رویکرد مشاوره ژنتیکی، توصیف دقیق فنوتیپی و درگیری دوطرفه ممکن است تنها پس از معاینه دقیق چشم به ظاهر طبیعی توسط چشم‌پزشک تشخیص داده شود.
یک کودک ممکن است پس از شناسایی ناهنجاری بخش قدامی چشم به ژنتیک‌دان ارجاع داده شود. هدف این است که مشخص شود آیا این یک وضعیت صرفاً چشمی است یا ویژگی‌های غیر چشمی وجود دارد که نشان‌دهنده تشخیص سندرمی است.
رویکرد بالینی
تاریخچه: نکات کلیدی
- سابقه خانوادگی: حداقل سه نسل. در مورد ازدواج فامیلی سؤال کنید. در مورد تمام مشکلات بینایی بپرسید. افراد مبتلا ممکن است به‌طور حداقلی تحت تأثیر قرار گرفته باشند.
- قرار گرفتن در معرض تراتوژن‌ها و عفونت‌ها در دوران بارداری.
- رشد: اکثر شرایط کروموزومی رشد ضعیفی را نشان می‌دهند؛ سندرم ریگر با ناهنجاری‌های هیپوفیز همراه است.
- پیشرفت رشدی: با در نظر گرفتن مشکلات بینایی.
- سابقه دندان‌پزشکی.
- تومور ویلمز (WAGR): تومور ویلمز، آنیریدیا، ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی-ادراری (هایپوسپادیاس و کریپتورکیدیسم)، عقب‌ماندگی ذهنی.
معاینه: نکات کلیدی
- چشم: معاینه و عکس‌برداری از چشم و ساختارهای اطراف آن (معمولاً توسط چشم‌پزشک انجام می‌شود). ناهنجاری‌های تشخیص داده شده ممکن است شامل آنیریدیا، اسکلروکرنیا، مگالوکرنیا، میکروفتالمی و/یا ناهنجاری عدسی باشد. اطمینان حاصل کنید که بیماران از نظر گلوکوم غربالگری شوند.
- پارامترهای رشد (قد، وزن و دور سر): کوتاهی قد در سندرم پترز پلاس، سندرم SHORT و سندرم ریگر.
- صورت و دهان: شکاف‌های دهانی-صورتی (سندرم پترز پلاس، سندرم کیولین)؛ ناهنجاری‌های دندانی (سندرم ریگر).
- پوست: لیپودیس‌تروفی (سندرم SHORT)؛ ضایعات پوستی تکه‌ای همراه با اسکلروکرنیا (سندرم گولتز، حذف Xp22)؛ پوست اضافی در ناف (سندرم ریگر).
- دستگاه تناسلی: هایپوسپادیاس و کریپتورکیدیسم در WAGR؛ هایپوسپادیاس در سندرم ریگر.
- عصبی: آتاکسی مخچه‌ای (سندرم گیلیسپی)؛ ناهنجاری‌های بویایی ممکن است با جهش‌های PAX6 یافت شود.
بررسی‌های ویژه
- تحلیل ژنومی در حضور ویژگی‌هایی که نشان‌دهنده تشخیص کروموزومی یا سندرمی هستند، مانند آرایه ژنومی، پنل ژنی یا WES/WGS در صورت موجود بودن.
- ذخیره DNA برای آزمایش‌های ژنتیکی احتمالی.
- سونوگرافی کلیه در کودکان مبتلا به آنیریدیا که دارای سندرم 11p- یا از دست دادن ژن سرکوب‌کننده WT1 در FISH یا جهش‌های در WT1 هستند.
- تصویربرداری مغزی (PAX6 و سندرم ریگر).
برخی تشخیص‌ها برای در نظر گرفتن
ناهنجاری پترز
به عنوان کدورت قرنیه همراه با چسبندگی عدسی-قرنیه یا عدسی-عنبیه تعریف می‌شود. عدم وجود اندوتلیوم مرکزی قرنیه و غشای دسمه منجر به کدورت مادرزادی مرکزی قرنیه می‌شود؛ ۸۰٪ موارد دوطرفه هستند اما ممکن است بسیار نامتقارن باشند. ناهنجاری‌های عدسی و میکروفتالمی شایع هستند. گلوکوم همراه بسیار شایع است.
- اطمینان حاصل کنید که اگر ناهنجاری‌های مادرزادی دیگر یا تأخیر رشدی وجود دارد، آرایه انجام شود.
- اگر کوتاهی قد و شکاف‌ها وجود دارد، سندرم پترز پلاس/کیولین را در نظر بگیرید (اتوزومال مغلوب به دلیل اختلال گلیکوزیلاسیون و ناشی از جهش دواللی در B3GALTL).
- جهش‌های PAX6 (ژن آنیریدیا)، PITX2 (سندرم‌های آگزنفلد-ریگر) و CYP1B1 (گلوکوم مادرزادی) در برخی افراد شناسایی شده‌اند. بنابراین، وراثت مغلوب و غالب هر دو در ناهنجاری پترز ایزوله گزارش شده‌اند.
سندرم‌های آگزنفلد-ریگر
تعدادی از فنوتیپ‌های چشمی که قبلاً متمایز بودند، اکنون تحت عنوان سندرم‌های ناهنجاری آگزنفلد-ریگر گروه‌بندی شده‌اند تا زیرطبقه‌بندی‌های دل‌خواه و گیج‌کننده حذف شوند. این سندرم‌ها با جهش غالب در ژن‌های فاکتور رونویسی FOXC1 و PITX2 همراه هستند. همچنین لوکوس‌هایی روی 13q14 و 16q24 وجود دارند. اکثر سندرم‌های آگزنفلد-ریگر وراثت اتوزومال غالب دارند. خطر ابتلا به گلوکوم حدود ۵۰٪ است.
سندرم SHORT
این سندرم همراهی ناهنجاری ریگر با کوتاهی قد، چشم‌های گودافتاده و لیپودیس‌تروفی است. قبلاً تصور می‌شد که اتوزومال مغلوب است، اما گزارش‌های اخیر نشان می‌دهند که وراثت اتوزومال غالب محتمل‌تر است.
آنیریدیا
با فراوانی یک در ۶۰ تا ۱۰۰ هزار نفر. ناهنجاری‌های چشمی همراه ممکن است شامل کدورت قرنیه و عدسی، آب مروارید، هیپوپلازی فووآ (۱۰۰٪)، هیپوپلازی عصب بینایی و گلوکوم باشد. ۶۵٪ موارد خانوادگی هستند (اتوزومال غالب)؛ بسیار متغیر هم درون خانواده‌ها و هم بین خانواده‌ها.
- معاینه والدین موارد پراکنده را ترتیب دهید. چنین آرایه ژنومی یا کاریوتایپ، حذف‌های 11p13 (لوکوس WAGR) را در تمام موارد پراکنده و خانوادگی غربالگری می‌کند.
- جهش‌های ژن PAX6 در 11p13 باعث آنیریدیا می‌شود. در صورت نیاز، تحلیل جهش را ترتیب دهید. تشخیص پیش از تولد ممکن است در صورت شناسایی جهش امکان‌پذیر باشد، اما به ندرت درخواست می‌شود. مشاوره دهید که این کار راهنمایی در مورد تظاهرات بالینی نخواهد داد.
سندرم گیلیسپی
آنیریدیا به همراه آتاکسی مخچه‌ای و ناتوانی ذهنی ناشی از مجموعه محدودی از جهش‌های غالب در ژن ITPR1.
ناهنجاری‌های قرنیه
- مگالوکرنیا: به عنوان قرنیه‌ای با قطر ≥۱۳ میلی‌متر در بدو تولد تعریف می‌شود، اما هنوز شفاف است و سایر پارامترها طبیعی هستند. بوفتالموس (گلوکوم مادرزادی) را که در آن قرنیه کدر است، رد کنید. تأخیر رشدی، ناهنجاری‌های مخچه‌ای و کوتاهی قد همراه با مگالوکرنیا گاهی به عنوان سندرم نویهاوزر شناخته می‌شود و به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد. مگالوکرنیا می‌تواند به صورت وابسته به X یا گاهی غالب به ارث برسد. مگالوکرنیا وابسته به X ناشی از جهش‌های در ژن CHRDL1 است.
- اسکلروکرنیا: یک کدورت مادرزادی غیر پیشرونده قرنیه با عروق‌دهی است و می‌تواند با گلوکوم همراه باشد. معمولاً همراه با سایر ناهنجاری‌های بخش قدامی مانند ناهنجاری پترز، میکروفتالمی، کولوبوما و تشکیل آب مروارید یافت می‌شود و همچنین در هیپوملانوزیس ایتو و IP دیده می‌شود. این یک ویژگی از حذف Xp22 در زنان است که همچنین دارای رنگ‌دانه‌های خطی روی صورت و گردن هستند. اسکلروکرنیا در خفیف‌ترین شکل خود فقط کدورت محیطی قرنیه است، اما اگر گسترده‌تر باشد، گاهی به عنوان میکروکرنیا شناخته می‌شود.
- میکروکرنیا: قرنیه در بدو تولد کمتر از ۹-۱۰ میلی‌متر قطر دارد. ممکن است همراه با اندازه طبیعی کره چشم در سونوگرافی یا میکروفتالمی باشد. ممکن است به صورت اتوزومال غالب/مغلوب به ارث برسد. میکروکرنیا ممکن است یک ویژگی از سندرم نانس-هوران (وابسته به X مغلوب) باشد.
- کدورت قرنیه: قرنیه کدر است. مهم است که گلوکوم (و جنین‌پاتی سرخجه در مراکزی که این بیماری شایع است) رد شود. بسیاری از علل، شرایط متابولیک پیشرونده هستند، نه ناهنجاری‌ها.
مشاوره ژنتیکی
خطر عود
- ارزیابی چشم‌پزشکی والدین از بخش قدامی را ترتیب دهید. تغییرپذیری برای اکثر اختلالات بخش قدامی به خوبی توصیف شده است و والدین ممکن است ویژگی‌های ظریفی داشته باشند که تنها با ارزیابی دقیق توسط متخصص قابل تشخیص است.
- ادبیات را برای یافته‌های اخیر در مورد مکان‌های ژنی بررسی کنید. در حال حاضر، ژن‌های شناخته شده شامل PAX6، PITX2، PITX3، FOXC1 و CHX10 هستند. اکثر این‌ها ژن‌های فاکتور رونویسی با وراثت اتوزومال غالب هستند. CYP1B1 به عنوان علت گلوکوم مادرزادی اتوزومال مغلوب و به ندرت ناهنجاری پترز یافت شده است.
تشخیص ناقل
- با معاینه چشم‌پزشکی.
- در خانواده‌هایی که جهش علت‌ساز شناسایی شده است، امکان‌پذیر است.
تشخیص پیش از تولد
- با آزمایش ژنتیکی در صورت تأیید مولکولی یا کروموزومی تشخیص.
- سونوگرافی در سه‌ماهه دوم می‌تواند چشم و عدسی را مشاهده کند، اما بعید است که به اندازه کافی حساس باشد تا عود را تشخیص دهد.
تاریخچه طبیعی و مدیریت بیشتر (اقدامات پیشگیرانه)
پیگیری طولانی‌مدت چشم‌پزشکی به ویژه برای غربالگری گلوکوم توصیه می‌شود.
